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2018年中旬，長春長生的疫苗案還未徹底了結，纈沙坦原料藥事件讓N-二甲基亞硝胺（NDMA）又一次上了熱搜。

時至今日，風波猶存，歐盟范圍內對所有沙坦類藥物進行審查。之后EMA通報，分別在印度藥企Hetero Labs和Aurobindo Pharma生產的氯沙坦及厄貝沙坦原料藥中，同樣發現了含量極低的亞硝胺類化合物。美國FDA 仍在繼續評估含纈沙坦的藥物，并將獲得的新信息持續更新「召回范圍內的藥物清單」和「不在召回范圍內的藥物清單」。 

“治病”？“致病”！

眾所周知，藥品是特殊的商品，它可以預防、治療、診斷人的疾病。近年來，多種新藥例如PD1/PD-L1免疫抑制劑的問世，讓攻克癌癥不再是夢想。

同時，藥品的副作用及其安全性很大程度上決定其使用效果，有時不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全，所以藥品生產商和監管部門對藥品追溯和管理承擔著不可或缺的責任。 

揭開“基因毒性雜質”真面目

NDMA是亞硝胺化合物的一種，而亞硝胺化合物、甲基磺酸酯、烷基-氧化偶氮等又均為常見的基因毒性雜質。基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質， Genotoxic Impurity， GTI）一般指能直接或間接損傷細胞DNA，產生致突變和致癌作用的物質，具有致癌可能或者傾向。

基因毒性雜質向來受到了嚴格的監控，2006年爆發甲磺酸奈非那非(維拉賽特錠)事件后，歐洲藥品管理局（ EMA）隨即頒布了《基因毒性雜質限度指南》，人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）與美國食品與藥品監督管理局（ FDA）出臺了相應的法規，中國國家食品藥品監督管理總局也密切跟蹤國際藥品質量控制技術要求，不斷完善現有藥典收載技術指南，包括方法學驗證、藥品穩定性評價指導原則以及藥品基因毒性雜質評價技術指南等。 

藥物合成、純化和儲存運輸（與包裝物接觸）等過程中，多個環節均有產生或有可能產生基因毒性雜質。在工藝研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能夠最大限度減少基因毒性雜質對原料藥物的影響，從而快速靈敏的監測分析手段變得尤為重要。

這時候，飛飛在此！

今天賽默飛借助全新一代LC-QQQ技術，讓我們一起助力“解密N-二甲基亞硝胺”。 

賽默飛針對藥品中基因毒性雜質液質檢測解決方案

飛飛芳基磺酸酯類基因毒性解決方案

Thermo Scientific?全新液相色譜三重四極桿質譜TSQ Fortis?平臺建立了檢測8種磺酸酯類的方法（苯磺酸酯類3個、對甲苯磺酸酯類3個、1,5-戊二醇單苯磺酸酯、 1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法靈敏度高、專屬性強、穩定性好，可以滿足各藥企對此類基因毒性雜質的檢測要求，可為基因毒性雜質風險監控提供有效的技術支持。結果如下：圖1. 8種芳基磺酸酯提取離子流圖（點擊查看大圖）

圖2.  部分化合物標準曲線圖（點擊查看大圖）

可以看出實驗建立了三重四極桿液質聯用儀（TSQ Fortis）分析8種芳基磺酸酯類的檢測方法。實驗結果表明，基于Thermo Scientific? TSQ Fortis?建立的檢測方法不僅具有優異的靈敏度和線性范圍，同時具備良好的重現性。本方法可用于芳基磺酸酯類基因毒性化合物的日常分析檢測。

飛飛N-亞硝基類基因毒性解決方案

Thermo Scientific? TSQ Fortis?針對基因毒性物質10個N-亞硝基化合物建立了穩定靈敏的分析方法。該方法在電噴霧離子化(ESI)條件下即可進行有效檢測分析，試驗結果優異，該方法穩定，快速，滿足日常微量基因毒性物質N-亞硝胺類化合物的分析要求。圖3. 10個N-亞硝基化合物的色譜圖（5ng/mL）（點擊查看大圖）

 圖4.  部分化合物標準曲線圖（點擊查看大圖）

從上圖中可以看出建立的方法靈敏，快速和穩定性，色譜峰形良好，同時具備優異的重現性，可以滿足藥品中日常分析N-亞硝基類基因毒性雜質的檢測要求。

飛飛總結語

此次的應用案例就分享到這里了，不過難道只有這些？不！后續賽默飛更會帶來應對基因毒性雜質的多平臺解決方案，令“NDMA們” 無所遁形，敬請期待！

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