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在疫情逐步可控的情形下，一線的醫務工作者和科研人員將有更多精力和時間對冠狀病毒進行更深一步的研究和認識。我們此次調研了基于Orbitrap超高分辨的代謝組學，脂質組學，以及藥物治療在病毒學研究中的應用。致敬白衣天使和深耕醫學研究的學者。

目前的研究顯示，新型病毒進入細胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，均是通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）細胞受體入侵宿主。但入侵之后，作為從基因到蛋白作用下游的小分子，其發生的變化尚未可知。那么，針對這些代謝物組和脂質組的研究會給醫護人員和科研工作者帶來什么幫助呢？

如我們所熟知的大數據模擬，通過模擬各種措施所產生的后果，以“上帝”視角為國家提供zui佳方案；而針對病患人員來說，基于“整體”觀的組學技術可以幫助科研人員實現系統研究的目的。通過宿主和病原體相互作用的研究，了解其相互作用的關系，從而加速開發新的更有針對性的療法或疫苗。

近幾年來，基于Orbitrap 的代謝組學，脂質組學及蛋白質組學研究為生命科學領域帶來了長足發展。同時針對病毒學免疫應答，病毒-宿主相互作用，代謝動態變化等方面進行了較為系統的研究，為科研工作者提供新的研究思路。

案例一基于代謝組學技術研究免疫應答的過程如前所述，我們采取的措施就像機體的免疫應答，“免疫系統”功能的好壞直接關系著這場戰役的勝敗。研究表明，小分子代謝物對免疫細胞的增殖分化及其功能息息相關。2017年發表在Cell 雜志的一項研究，整合轉錄組學和代謝組學研究顯示，代謝反應是人類對帶狀皰疹病毒疫苗的免疫反應有效性的基礎。研究人員開展了病毒疫苗接種在健康成人身上的縱向研究，分別收集接種前和接種后的血液進行轉錄組學和代謝組學分析。研究結果顯示，接種疫苗后第1天起，嘌呤代謝、亞油酸代謝、蛋氨酸和半胱氨酸代謝、甘油磷脂代謝和糖磷脂代謝發生了顯著變化，亞油酸酯和甘油磷脂代謝的途徑可能是抗原呈遞細胞的主要媒介，這些發現與轉錄組學結果密切相關。通過構建MMRN網絡，結合接種者年齡、性別和病毒載量相關的網絡來預測有效性，揭示甾醇代謝整合了體液和細胞免疫反應；而磷酸肌醇代謝提供了代謝表型，影響免疫結果。

通過此項研究，可以幫助研究人員對疫苗接種的免疫反應進行情境分析，確定影響療效的相關因素，同時為免疫反應提供新的生物學見解，促進未來的生物標記物研究和疫苗開發。

案例二基于Orbitrap的多組學技術挖掘病毒——宿主相互作用一項針對于MERS-CoV研究，整合基于Orbitrap 的蛋白質組學，代謝組學和脂質組學的多組學研究發現：通過對蛋白和代謝富集分析，感染MERS-CoV的細胞，包括氧化磷酸化，糖酵解/糖異生，嘌呤等5條代謝途徑發生了顯著變化；而且糖酵解/糖異生途徑中的幾乎所有蛋白質在MERS-CoV感染期間的豐度都降低。底物葡萄糖積累表明，糖酵解比糖異生途徑更可能受到病毒感染的影響。

進一步結合脂質組學的數據發現，在MERS-CoV感染期間，脂肪酸和鞘脂類發生了廣泛的變化。有報道顯示，鞘脂在病毒的攝取，復制，成熟和出芽中起著重要的作用，富含神經酰胺的膜結構可通過改變膜液流動性和增強囊泡融合來促進包膜病毒進入宿主細胞，觸發宿主細胞凋亡，進一步惡化病情。

案例三基于代謝組學技術挖掘病毒感染宿主后代謝動態變化情況

2019年發表在Viruses雜志上的另一篇文章，采用基于Orbitrap 的非靶標和靶標代謝組學方式研究了麻痹病毒（Cricket paralysis virus, CrPV）感染昆蟲Bm5細胞后宿主代謝的動態變化情況。

研究人員發現，CrPV感染導致Bm5細胞的代謝具有顯著和特定階段的變化。比如，CrPV持續感染過程中葡萄糖和谷氨酰胺水平均顯著升高，隨后在致病期急劇下降。不同代謝產物的豐度和途徑分析進一步確定了病毒生命周期不同階段的特定代謝特征。為病毒感染宿主后的致病過程，疾病分期，以及藥物治療效果提供理論依據。

新興傳染病往往是人畜共患疾病，可以從動物傳播給人類。通過蛋白、代謝和脂質等多組學技術可以幫助研究者還原宿主-病原體相互作用關系，從而為醫務人員和科研工作者提供理論依據。Orbitrap技術作為蛋白質組學的金標準，其高靈敏度、高精度，高通量等特性在代謝組學和脂質組學研究中同樣表現出色，可以幫助研究者在一個平臺上實現多種組學研究的有機結合。

案例四病毒感染宿主藥物治療研究

目前新型病毒的診療方案發布第五版，同時各醫院所進行的“一人一方案”的救治方式，體現了“精準醫學”的核心思想。老藥新用的磷酸氯喹臨床上已經顯示出明確的療效；備受矚目的瑞德西韋（Remdesivir）臨床實驗已正式開始，相信在不久的將來就會有振奮人心的消息。

臨床試驗中不可缺少的一環就是生物樣品分析，通過受試者血漿，血清等生物樣本的分析，提供藥物在體內藥代動力學信息，目前最主要的分析手段是通過液相-串聯質譜聯用技術。同時，因新冠患者的臨床癥狀，不同的患病人群如孕婦、兒童等的治療方案存在的不同，液質聯用技術可提供治療藥物監測數據，幫助醫生調整用藥方案和劑量。本文介紹了利用UPLC-MS/MS（Transcend TLX1-TSQ Altis）同時定量人血漿中阿扎那韋等14種抗逆轉錄病du藥物和2種聯用增效藥物Cobicistat and Ritonavir，該方法在6分鐘內即可完成對所有化合物的定量檢測，并已根據歐洲藥品管理局的指導原則進行了充分的方法學 。16種分析物的化學結構

根據藥物在體內濃度進行考察，確定該方法的定量下限為2.5 ng/mL至10 ng/mL不等。準確度和重現性是生物分析中最重要的2項指標，采用此方法，所有藥物的日內及日間的精密度滿足生物分析要求，部分化合物重現性RSD% 低至0.2%，且所有藥物的準確度均<13%。

16種分析物的疊加提取離子流圖低、中、高濃度QC準確度和重現性評估結果

臨床上抗病毒治療方案中，藥物聯用是重要的治療手段之一，因此一個方法中包含多化合物檢測是必要的。Transcend TLX1聯合TSQ Altis提供的快速樣本制備，所有化合物的快速檢測，對生物樣本分析的時效性提供非常重要的技術支撐，非常適合于臨床藥代動力學和治療藥物監測研究。

面對來勢洶涌的疫情，全國上下正在積聚力量，攻克新型高致病性冠狀病毒。在這場沒有硝煙的戰“疫”中，賽默飛的每一位成員都在努力行動，為全力戰勝新型病毒保駕護航。

參考資料：

1. Li S, Sullivan NL, Rouphael N, et al. Metabolic Phenotypes of Response to Vaccination in Humans. Cell. 2017;169(5):862–877.e17. doi:10.1016/j.cell.2017.04.026 

2. Li H, Bullock K, Gurjao C, et al. Metabolomic adaptations and correlates of survival to immune checkpoint blockade. Nat Commun.  

2019;10(1):4346. Published 2019 Sep 25. doi:10.1038/s41467-019-12361-9 

3. Nakayasu ES, Nicora CD, Sims AC, et al. MPLEx: a Robust and Universal Protocol for Single-Sample Integrative Proteomic, Metabolomic, and Lipidomic Analyses. mSystems. 2016;1(3):e00043-16. Published 2016 May 10. doi:10.1128/mSystems.00043-16 

4. Burnum-Johnson KE, Kyle JE, Eisfeld AJ, et al. MPLEx: a method for simultaneous pathogen inactivation and extraction of samples for multi-omics profiling. Analyst. 2017;142(3):442–448. doi:10.1039/c6an02486f

5. Wang LL, Swevers L, Rombouts C, et al. A Metabolomics Approach to Unravel Cricket Paralysis Virus Infection in Silkworm Bm5 Cells. Viruses. 2019;11(9):861. Published 2019 Sep 16. doi:10.3390/v11090861 

6. Gouget H, Noé G, Barrail-Tran A, Furlan V. UPLC-MS/MS method for the simultaneous quantification of bictegravir and 13 others antiretroviral drugs plus cobicistat and ritonavir boosters in human plasma [published online ahead of print, 2019 Dec 24]. J Pharm Biomed Anal. 2019;181:113057. doi:10.1016/j.jpba.2019.113057

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