幾年來，隨著全球生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)的開發(fā)方向逐漸從化學(xué)小分子藥物轉(zhuǎn)向生物藥。

　　首先，我們需要厘清生物制品、生物制劑的相關(guān)概念。根據(jù)美國FDA關(guān)于生物制品的定義，生物制品主要分為四類：血液制品、疫苗、蛋白以及細(xì)胞/基因治療產(chǎn)品。

　　其中，血液制品和疫苗都已經(jīng)有多個產(chǎn)品在國內(nèi)市場銷售，并且這些產(chǎn)品的開發(fā)可以追溯到上個世紀(jì)60年代，但這些產(chǎn)品尤其是疫苗多是計劃經(jīng)濟(jì)下的產(chǎn)物，生產(chǎn)廠家多集中于國有企業(yè)以及一些科研機(jī)構(gòu)。由于市場沒有充分競爭，所以對于質(zhì)量要求以及工藝優(yōu)化的動力也不強(qiáng)，這也是為什么我們的血液制品大部分還是采取傳統(tǒng)的低溫乙醇法以及部分工藝路段柱層析法，而對于國際上先進(jìn)的全程柱層析技術(shù)國內(nèi)還沒有一家進(jìn)行采用。疫苗也是同樣的問題。

　　而重組蛋白以及抗體藥物是近20年內(nèi)興起的新興的生命科學(xué)技術(shù)。國外的抗體藥物最早的于1992年上市，整個商業(yè)進(jìn)程不過短短20多年。國內(nèi)的生物技術(shù)的發(fā)展則有賴于21世紀(jì)初期培養(yǎng)的大量的生物技術(shù)型人才、國家政策的扶植以及大量資金的涌入。本文將說明國內(nèi)抗體藥物的研發(fā)現(xiàn)狀以及目前存在的相關(guān)問題。

　　國內(nèi)上市情況

　　進(jìn)口藥一統(tǒng)天下，只有少數(shù)幾家國內(nèi)藥企可商業(yè)化生產(chǎn)

　　截至2017年6月，全球一共批準(zhǔn)了63個抗體藥物，其中單抗57個，具有抗體功能的受體-FC融合蛋白為6個。

　　根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2，在國內(nèi)共有10個單抗獲批進(jìn)口，考察這些單抗產(chǎn)品在全球首次上市時間以及在國內(nèi)上市的時間，平均相差5年。其中，西妥昔單抗在國際以及國內(nèi)上市的時間差最短，只有1年；時間差最長的是依那西普，國外上市時間和國內(nèi)上市時間相差12年。

　　此外，申報這些單抗產(chǎn)品的生物類似物的廠家數(shù)量，比化藥少了不少。無論是在臨床還是生產(chǎn)的申報，均在5個廠家以下，充分說明單抗的商業(yè)化生產(chǎn)還是集中在少數(shù)玩家的手里。

　　相較國內(nèi)進(jìn)口單抗一統(tǒng)天下，國內(nèi)只有3個廠家的單抗產(chǎn)品能夠進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)，分別是：2006年上市的中信國建的益賽普，2008年上市的百泰藥業(yè)的尼妥珠單抗以及2013年上市的四川康弘藥業(yè)的康柏西普。

　　CFDA近幾年也批準(zhǔn)了上海賽金生物的強(qiáng)克以及海正藥業(yè)的安百諾。這兩個產(chǎn)品與益賽普一樣，均為恩利的生物類似物。由于益賽普在2006年上市，且定價較低，根據(jù)IMS的數(shù)據(jù)，目前在市場上的銷售規(guī)模約是原研恩利的6～8倍。

　　尼妥珠單抗在2014年的銷售收入約為1.2億元左右。康柏西普2014年第一年上市的銷售收入約為2500萬元左右。

　　而其他大量的生物類似物以及全新單抗，還在申報或臨床研發(fā)的進(jìn)程中。

　　國內(nèi)主流研發(fā)企業(yè)

　　研發(fā)轉(zhuǎn)型是生物藥的主要發(fā)展方向

　　根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2的數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)共有103家企業(yè)涉及單抗藥物的研發(fā)和申報。其中，齊魯制藥進(jìn)行申報的單抗個數(shù)最多，有9個項目在進(jìn)行相關(guān)申報；其次是上海復(fù)宏漢霖以及嘉和生物。具體情況如表2所示。

　　根據(jù)現(xiàn)有的單抗藥物申報的廠家，可以看到涌入這個領(lǐng)域的廠家主要分為這幾類：

　　一是頗具研發(fā)實力的綜合性藥企，以齊魯藥業(yè)、正大天晴和海正藥業(yè)等為代表。

　　齊魯藥業(yè)原來的支柱產(chǎn)品為注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(申捷)以及小分子腫瘤藥物，現(xiàn)在大規(guī)模的單抗產(chǎn)品的申報可以作為原來腫瘤產(chǎn)品的延伸。正大天晴為仿制藥企業(yè)中的領(lǐng)頭羊，因此仿制生物產(chǎn)品也是理所當(dāng)然的事情。海正藥業(yè)在化藥時代落后于恒瑞，但生產(chǎn)實力不容小覷，其全面進(jìn)軍重組蛋白產(chǎn)品以及單抗產(chǎn)品，寄望在生物制劑中扳回一局。

　　二是具有生物技術(shù)研究背景的公司，以復(fù)宏漢霖、嘉和生物、信達(dá)生物等為代表。這類企業(yè)的大多數(shù)創(chuàng)始人擁有一定的技術(shù)背景，團(tuán)隊中的核心成員也多在大型生物藥企業(yè)中從業(yè)，且具有一定的生物藥開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)相關(guān)經(jīng)驗。

　　三是高校研究所等，主要是一些科研院校的研究項目進(jìn)行的相關(guān)申報。隨著學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界日益緊密聯(lián)系，這些項目可能之后會轉(zhuǎn)手給一些期望轉(zhuǎn)型、資金充足而技術(shù)缺乏的企業(yè)。

　　生物類似藥發(fā)展瓶頸

　　生產(chǎn)的落地及成本競爭，是商業(yè)化的瓶頸

　　不同于化藥的生產(chǎn)，生物產(chǎn)品的生產(chǎn)門檻更高。從細(xì)胞培養(yǎng)、質(zhì)粒的構(gòu)建、產(chǎn)物的表達(dá)、下游純化到質(zhì)量監(jiān)控等環(huán)節(jié)，都需要較高的技術(shù)含量。因此，在多個場合都有人提到，生物藥商業(yè)化生產(chǎn)的瓶頸，除了前期研發(fā)之外，生產(chǎn)工藝的開發(fā)應(yīng)該是國內(nèi)未來瞄準(zhǔn)抗體市場的企業(yè)最應(yīng)該關(guān)注的地方。

　　生物藥不同于化藥，無法精確地線性放大產(chǎn)物，產(chǎn)物的獲得依賴于對于各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)條件的摸索、調(diào)試以及長期的經(jīng)驗。因此，國內(nèi)目前大量申報的抗體項目，如果沒有相關(guān)穩(wěn)定工藝的保證，未來的商業(yè)落地之路還是相當(dāng)艱難。

　　由于抗體藥針對的是相對單一的適應(yīng)癥，因此在生產(chǎn)時就需要了解準(zhǔn)確的市場需求，而不是根據(jù)所搭建的生產(chǎn)線的規(guī)模進(jìn)行較為隨意的開發(fā)。比如生產(chǎn)車間做多大規(guī)模，不僅僅依靠發(fā)酵罐的大小，更有賴于單位表達(dá)量的提高。由于我國大量開發(fā)的抗體項目均為仿制產(chǎn)品，因此縮減單位的生產(chǎn)成本才是這些項目未來能夠存活下去的唯一途徑。這就需要我們在抗體開發(fā)的過程中，更加注重生產(chǎn)工藝的開發(fā)，提高細(xì)胞的表達(dá)效率。

　　眾所周知，抗體藥的生產(chǎn)需要大量資金的支持。前不久，百濟(jì)神州牽手廣州開發(fā)區(qū)擬投22億元建立抗體生產(chǎn)基地，而藥明生物也投資了1.5億美元建設(shè)生產(chǎn)廠房。基于如此之高的廠房建設(shè)成本，各種創(chuàng)新型的中小型生物技術(shù)公司最終可能會選擇代工來完成項目的商業(yè)化落地。而在2015年發(fā)文的藥品上市許可管理制度(MAH)更保證了這一路徑實施的可行性。

　　結(jié)語<<<

　　國內(nèi)抗體藥的研發(fā)還是以生物類似藥的開發(fā)為主。但由于生物藥的特點，生物仿制藥的開發(fā)相比化學(xué)仿制藥更具有挑戰(zhàn)性，其中最大的挑戰(zhàn)在于生產(chǎn)工藝的技術(shù)性上，因此國內(nèi)的廠家在制定項目開發(fā)計劃時，生產(chǎn)工藝的開發(fā)選擇、GMP管理等生產(chǎn)相關(guān)的事宜，需要比化藥生產(chǎn)更早考慮和設(shè)計，這樣才能在后續(xù)的單抗市場中進(jìn)行更多的商業(yè)活動，才能與原研產(chǎn)品競爭。

文章鏈接：中國制藥網(wǎng) http://www.zyzhan.com/news/detail/66932.html